A Semmelweis Genomikai H\u00e1l\u00f3zat igen nagy m\u00faltra tekint vissza. A 2001-ben indult el\u0151ad\u00e1ssorozat az elm\u00falt 16 \u00e9vben 155 alkalommal ker\u00fclt megrendez\u00e9sre. Az el\u0151ad\u00e1sok szervez\u0151je Prof. Falus Andr\u00e1s<\/strong>, az int\u00e9zet kor\u00e1bbi (1994-2012) vezet\u0151je. 2011-ben a professzor \u00fagy fogalmazott egyik interj\u00faj\u00e1ban, hogy<\/p>\n \u201eTal\u00e1n nem t\u00falz\u00e1s azt mondani, hogy mostanra rang lett itt megsz\u00f3lalni\u201d<\/p><\/blockquote>\n \u00e9s ezzel egyet kell \u00e9rtenem. Csak hogy n\u00e9h\u00e1ny el\u0151ad\u00f3t eml\u00edtsek, akik a biol\u00f3gus hallgat\u00f3k sz\u00e1m\u00e1ra ismer\u0151sek lehetnek, fel\u00e1llt m\u00e1r itt a pulpitusra Hudecz Ferenc<\/strong>, L\u00e1szl\u00f3 Lajos<\/strong>, Nyitray L\u00e1szl\u00f3<\/strong>, Kacskovics Imre<\/strong>, M\u00e1ln\u00e1si-Csizmadia Andr\u00e1s<\/strong>, Uher Ferenc<\/strong>, Szathm\u00e1ry E\u00f6rs<\/strong>, Perczel Andr\u00e1s<\/strong>, Erdei Anna<\/strong>, Vellai Tibor<\/strong>, Prechl J\u00f3zsef<\/strong>, M\u00fcller Viktor<\/strong> \u00e9s J\u00f3zsi Mih\u00e1ly<\/strong> is. Az elm\u00falt \u00e9vek t\u00e9m\u00e1i sokkal m\u00e9lyebb h\u00e1tt\u00e9rtud\u00e1st felt\u00e9teleznek, mint hogy ezt az el\u0151ad\u00e1ssorozatot ismeretterjeszt\u0151nek nevezhess\u00fck, m\u00e9gis, aki \u00e9rez mag\u00e1ban affinit\u00e1st a molekul\u00e1ris biol\u00f3gia ir\u00e1nt, annak b\u00e1tran merem aj\u00e1nlani.<\/p>\n Dr. Wiener Zolt\u00e1n<\/strong><\/p>\n 1999-ben v\u00e9gzett biol\u00f3gusk\u00e9nt az E\u00f6tv\u00f6s Lor\u00e1nd Tudom\u00e1ny Egyetem Term\u00e9szettudom\u00e1nyi kar\u00e1n. 2005-ben szerezte meg PhD fokozat\u00e1t a Semmelweis Egyetem Molekul\u00e1ris Orvostudom\u00e1nyok Doktori A vastagb\u00e9ltumorok<\/strong><\/p>\n Vajon mi\u00e9rt \u00e9rdekesek kutat\u00f3i szemsz\u00f6gb\u0151l? Erre a k\u00e9rd\u00e9sre kaptunk v\u00e1laszt az \u00e1prilis 12-\u00e9n megrendezett el\u0151ad\u00e1s sor\u00e1n. Az el\u0151ad\u00f3 saj\u00e1t kutat\u00e1si eredm\u00e9nyein fel\u00fcl a tudom\u00e1ny jelenlegi \u00e1ll\u00e1s\u00e1t is bemutatta a k\u00e9rd\u00e9sben az irodalmi adatok \u00f6sszefoglal\u00e1s\u00e1n kereszt\u00fcl. Jelenlegi kutat\u00e1sait az \u00fajonnan fel\u00e1ll\u00edtott Molekul\u00e1ris onkobiol\u00f3giai kutat\u00f3csoport vezet\u0151jek\u00e9nt v\u00e9gzi.<\/p>\n A b\u00e9lrendszert anat\u00f3miailag t\u00f6bb r\u00e9szre bonthatjuk. A v\u00e9konyb\u00e9l (intestinum tenue) r\u00e9szei a patk\u00f3b\u00e9l (duodenum), a cs\u00edp\u0151b\u00e9l (jejunum) \u00e9s az \u00e9hb\u00e9l (ileum), majd ut\u00e1na k\u00f6vetkezik a vastagb\u00e9l (colon) \u00e9s a v\u00e9gb\u00e9l (rectum). A b\u00e9l \u00e1ltal\u00e1nos fel\u00e9p\u00edt\u00e9s\u00e9t n\u00e9zve a v\u00e9konyb\u00e9lben vannak, m\u00edg a vastagb\u00e9lben nincsenek b\u00e9lbolyhok (villusok). K\u00f6z\u00f6tt\u00fck tal\u00e1lhat\u00f3k a Lieberk\u00fchn-kript\u00e1k. Ebben a kript\u00e1ban tal\u00e1lhat\u00f3ak enteroendokrin sejtek, kehely sejtek, Paneth-sejtek \u00e9s ezek a sejtek k\u00f6z\u00e9 be\u00e9kelve a kripta alj\u00e1n foglalnak helyet a sz\u00f6veti \u0151ssejtek. Ezek oszt\u00f3dnak \u00e9s e folyamat sor\u00e1n l\u00e9trehoznak egy \u00e1tmenetileg oszt\u00f3d\u00f3 (transit amplifying) popul\u00e1ci\u00f3t, amelynek tagjai n\u00e9h\u00e1nyszor oszt\u00f3dnak, majd kil\u00e9pnek a sejtciklusb\u00f3l. A klasszikus, Vogelstein-modell szerint bizonyos mut\u00e1ci\u00f3k k\u00f6vetik egym\u00e1st a tumor kialakul\u00e1s\u00e1ban: APC inaktiv\u00e1ci\u00f3, KRAS aktiv\u00e1ci\u00f3, TGF\u03b2 \u00fatvonal aktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1sa, p53 inaktiv\u00e1l\u00f3d\u00e1sa. Ezt az \u00fatvonalat szok\u00e1s kromosz\u00f3ma instabilit\u00e1s (chromosoma instability, CIN) vagy mikroszatellita stabil \u00fatvonalnak is h\u00edvni. Az alternat\u00edv \u00fatvonal vagy m\u00e1sn\u00e9ven mikroszatellita instabil \u00fatvonal sor\u00e1n a DNS hibajav\u00edt\u00f3 g\u00e9nek hib\u00e1ja k\u00f6vetkezik be. M\u00edg a colitis (vastagb\u00e9lgyullad\u00e1s) \u00e1ltal induk\u00e1lt \u00fatvonal a harmadik, ekkor \u00e9rdekes m\u00f3don p53 korai inaktiv\u00e1ci\u00f3ja figyelhet\u0151 meg. Ut\u00f3bbi \u00fatvonal pont a top-down elk\u00e9pzel\u00e9sre bizony\u00edt\u00e9k. A gyullad\u00e1sos citokinek az NF-\u03baB \u00fatvonalat aktiv\u00e1lj\u00e1k, amely egy\u00fctt m\u0171k\u00f6dik a Wnt \u00fatvonallal. Ha a gyullad\u00e1sos citokinek is jelen vannak az APC mut\u00e1ci\u00f3 mellett, akkor Top-down mechanizmus szerint korai l\u00e9zi\u00f3k keletkeznek. \u00c9rdekes m\u00f3don a kutat\u00e1sok azt is kimutatt\u00e1k, hogy a magas zs\u00edrtartalm\u00fa t\u00e1pl\u00e1l\u00e9k a m\u00e1r differenci\u00e1lt sejtekben dedifferenci\u00e1ci\u00f3s l\u00e9p\u00e9sekhez vezet, \u00e9s a sejtek \u0151ssejtekk\u00e9nt funkcion\u00e1lva tumorigenezist induk\u00e1lnak.<\/p>\n A Cancer Genome Atlas Network<\/em> 2012-es publik\u00e1ci\u00f3ja nem hozott v\u00e1ratlan eredm\u00e9nyeket, ugyanis ahol a DNS hibajav\u00edt\u00f3 enzimek nem m\u0171k\u00f6dnek, ott t\u00f6bb tumor keletkezik. \u00c1m \u00e9rdekes, hogy az R-spondin nev\u0171 feh\u00e9rje amplifik\u00e1l\u00f3d\u00e1sa (felsokszoroz\u00f3d\u00e1sa) eset\u00e9n az \u0151ssejtek prolifer\u00e1ci\u00f3ja figyelhet\u0151 meg.<\/p>\n A vastagb\u00e9l tumorok g\u00e9nexpresszi\u00f3ja alapj\u00e1n is pr\u00f3b\u00e1lt\u00e1k csoportba osztani a vastagb\u00e9lr\u00e1kos megbeteged\u00e9seket, h\u00e1tha ez a betegek jobb gy\u00f3gyul\u00e1si es\u00e9lyeihez vezet. Hat munkacsoport hat k\u00fcl\u00f6nf\u00e9le eredm\u00e9nyt kapott. \u00cdgy \u00f6sszefogtak \u00e9s egy egys\u00e9ges rendszer kidolgoz\u00e1s\u00e1t t\u0171zt\u00e9k ki c\u00e9lul. A k\u00f6z\u00f6s vizsg\u00e1lat eredm\u00e9nyek\u00e9pp n\u00e9gy csoportot tudtak elk\u00fcl\u00f6n\u00edteni, amelyeket CMS1-4-ig nevezt\u00e9k el. CMS1-re a limfocit\u00e1k besz\u0171r\u0151d\u00e9se, a DNS hibajav\u00edt\u00f3 enzimek nem m\u0171k\u00f6d\u00e9se \u00e9s a Braf g\u00e9n mut\u00e1ci\u00f3ja jellemz\u0151; CMS2 csoportban a Wnt \u00fatvonal targetjei \u00e9rintettek \u00e9s a klasszikus Vogelstein \u00fatvonalat k\u00f6vetik. CMS3-n\u00e9l metabolikus v\u00e1ltoz\u00e1sok \u00e1llnak be \u00e9s a KRAS mut\u00e1ci\u00f3nak magasabb a val\u00f3sz\u00edn\u0171s\u00e9ge. CMS4-n\u00e9l pedig EMT (epithelialis-mesenchimalis \u00e1talakul\u00e1s) gyakori, ami az \u00e1tt\u00e9tk\u00e9pz\u00e9s egyik alapmechanizmusa, \u00edgy ez a legrosszabb progn\u00f3zis\u00fa csoport.<\/p>\n Ha ez ilyen nagy probl\u00e9ma felmer\u00fcl a k\u00e9rd\u00e9s, hogy hogyan lehet modellezni a tumorigenezist? Term\u00e9szetesen eg\u00e9rmodellekel. Heterozig\u00f3ta form\u00e1ban APC mut\u00e1ci\u00f3 eg\u00e9rmodellekben el\u00e9rhet\u0151, \u00e9s keresztez\u00e9ssel v\u00e9letlenszer\u0171en heterozig\u00f3tas\u00e1g elveszt\u00e9se megt\u00f6rt\u00e9nhet. Ez a v\u00e9letlenszer\u0171s\u00e9ge miatt igen kisz\u00e1m\u00edthatalan, \u00edgy induk\u00e1lt tumormodelleket is kialak\u00edtotta CRE-loxP rendszer seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel. A CRE rekombin\u00e1z el\u00e9 egy sz\u00f6vetspecifikus prom\u00f3tert (Villin a teljes b\u00e9lrendszer ter\u00fclet\u00e9n expressz\u00e1l\u00f3dik) vittek be az egyik eg\u00e9rbe. A CREER<\/sup> olyan specifikus CRE rekombin\u00e1z, amelynek \u00e1t\u00edr\u00f3d\u00e1sa induk\u00e1lhat\u00f3 tamoxifennel. K\u00e9t eg\u00e9r \u00f6sszekeresztez\u00e9sekor nem t\u00f6rt\u00e9nik semmi, csak a tamoxifen injekci\u00f3 eset\u00e9n v\u00e1g\u00f3dik ki a k\u00edv\u00e1nt szakasz a DNS-b\u0151l, majd ha ki\u00fcr\u00fcl a bevitt mennyis\u00e9g a del\u00e9ci\u00f3 r\u00f6gz\u00fcl az adott sejtekben. Ezek nem teljesen j\u00f3l modellezik a vastagb\u00e9ltumorokat. K\u00e9t ok miatt, az egyik az, hogy az egerekben f\u0151k\u00e9nt a v\u00e9konyb\u00e9lben alakul ki, a m\u00e1sik ok, hogy nem alakul ki \u00e1tt\u00e9t, pedig az emberben ez nagyon gyakori, de az egerekben nagyon sok polip n\u0151, \u00e9s nem jutnak el a metaszt\u00e1zisig, mivel hamarabb elpusztulnak a teljes b\u00e9lrendszer\u00fck felborul\u00e1sa miatt. Ez\u00e9rt sz\u00fcks\u00e9g volt egy m\u00e1sik m\u00f3dszer kital\u00e1l\u00e1sa, \u00edgy tal\u00e1lt\u00e1k ki az organoid technik\u00e1t. Lgr5 pozit\u00edv \u0151ssejtek vagy Lieberk\u00fchn-kript\u00e1k izol\u00e1l\u00e1sa \u00e9s 3D teny\u00e9szt\u00e9se volt megold\u00e1s a probl\u00e9m\u00e1ra, amellyel a sejtek sok\u00e1ig fenntarthat\u00f3ak. Ezek a teny\u00e9szetek minden sejtt\u00edpust tartalmaznak, amelyek a norm\u00e1l b\u00e9lben is jelen vannak, \u00edgy vizsg\u00e1lhat\u00f3k saj\u00e1t k\u00f6rnyezet\u00fckben. Vastagb\u00e9ltumorokb\u00f3l organoid biobankok is k\u00e9sz\u00fclnek t\u00f6bbek k\u00f6z\u00f6tt Hollandi\u00e1ban. Mindezen eredm\u00e9nyek mellett m\u00e1j, gyomor (norm\u00e1l \u00e9s r\u00e1kos mint\u00e1k), hasny\u00e1lmirigy \u00e9s prosztata (norm\u00e1l \u00e9s r\u00e1kos mint\u00e1k) sejteket is organoid teny\u00e9szt\u00e9sbe vontak, amely elk\u00e9sz\u00edt\u0151iknek egy-egy magas sz\u00ednvonal\u00fa \u00fajs\u00e1gban t\u00f6rt\u00e9n\u0151 publik\u00e1ci\u00f3t jelentett. Ezzel a technik\u00e1val a r\u00e1kos sz\u00f6vetek heterogenit\u00e1sa is figyelembe vehet\u0151 \u00e9s vizsg\u00e1lhat\u00f3. Felhaszn\u00e1l\u00e1si ter\u00fclet t\u00f6bbek k\u00f6z\u00f6tt az egyes mut\u00e1ci\u00f3k hat\u00e1s\u00e1nak vizsg\u00e1lata. P\u00e9ldak\u00e9nt eml\u00edtette az el\u0151ad\u00f3, hogy nyolc mut\u00e1ns all\u00e9l egy\u00fcttes vizsg\u00e1lata egerekben az \u00e1llatok ezreinek keresztez\u00e9s\u00e9t jelenti. Itt a CRISPR-Cas9 rendszer seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel sok all\u00e9l mut\u00e1ci\u00f3ja bevihet\u0151 ak\u00e1r egy teny\u00e9szetbe \u00e9s egy\u00fcttesen vizsg\u00e1lhat\u00f3. Azt figyelt\u00e9k meg, hogy min\u00e9l t\u00f6bb az egy\u00fcttes mut\u00e1ci\u00f3, ann\u00e1l kevesebb ig\u00e9ny jelentkezik a sejtek r\u00e9sz\u00e9r\u0151l a k\u00f6rnyezeti faktorok megl\u00e9t\u00e9re. p53 feh\u00e9rje kritikusan hozz\u00e1j\u00e1rul ahhoz, hogy a Vogelstein modellben l\u00e9v\u0151 kromosz\u00f3ma instabilit\u00e1s fell\u00e9pjen. Wiener Zolt\u00e1n munkacsoportja is ezzel foglalkozik. Az a nagyszer\u0171 az organoid technik\u00e1ban, hogy \u00fagy t\u0171nik az eg\u00e9rk\u00eds\u00e9rletek alapj\u00e1n transzplant\u00e1ci\u00f3ra![\"\"](\"http:\/\/nyuz.elte.hu\/wp-content\/uploads\/sites\/6\/2017\/05\/WienerZ.jpg\")
<\/a>Iskol\u00e1ban. Jelenleg egyetemi adjunktusk\u00e9nt dolgozik a Semmelweis Egyetem Nagyv\u00e1rad t\u00e9ri Elm\u00e9leti t\u00f6mbj\u00e9ben (NET) helyet foglal\u00f3 Genetikai, Sejt- \u00e9s Immunbiol\u00f3giai Int\u00e9zetben. Kutat\u00e1si \u00e9s \u00e9rdekl\u0151d\u00e9si ter\u00fclete a tumorsejtek \u00e9s a stroma k\u00f6z\u00f6tti parakrin kommunik\u00e1ci\u00f3 vizsg\u00e1lata els\u0151sorban vastagb\u00e9ltumor (CRC) modellekben, 3D organoid teny\u00e9szetek \u00e9s a n\u00e9pszer\u0171 CRISPR-Cas9 genomszerkeszt\u00e9si technol\u00f3gia felhaszn\u00e1l\u00e1s\u00e1val. Szakmai tud\u00e1s\u00e1t j\u00f3 p\u00e1r k\u00fclf\u00f6ldi tanulm\u00e1ny\u00fat sor\u00e1n pall\u00e9rozta, amelyek k\u00f6z\u00fcl legink\u00e1bb eml\u00edt\u00e9sre m\u00e9lt\u00f3 a Helsinki Egyetemen t\u00f6lt\u00f6tt 6 \u00e9ves posztdoktori \u201etanulm\u00e1ny\u00fat\u201d. T\u00f6bbek k\u00f6z\u00f6tt a Magyar Immunol\u00f3giai T\u00e1rsas\u00e1g, az American Association for Cancer Research \u00e9s az International Society for Stem Cell Research szervezetek tagja. S emellett sz\u00e1mos kutat\u00e1si d\u00edj, \u00f6szt\u00f6nd\u00edj \u00e9s sikeres p\u00e1ly\u00e1zat b\u00fcszke tulajdonosa. M\u00e1r m\u00e1sodszor adott el\u0151 eme rendezv\u00e9ny keretein bel\u00fcl.<\/p>\n<\/a><\/p>\n<\/a>Nem volt trivi\u00e1lis, hogy hol vannak az \u0151ssejtek. A klasszikus \u0151ssejt hipot\u00e9zis szerint csak ritk\u00e1n fordulnak el\u0151 sz\u00f6vetiek, de ezek a sejtek igenis gyakran fellelhet\u0151k. A vastagb\u00e9ltumor 2-3. helyet foglalja el a hal\u00e1loz\u00e1si okok list\u00e1j\u00e1n. Kialakul\u00e1s\u00e1ban kulcsfontoss\u00e1g\u00fa szerepet j\u00e1tszik a Wnt \u00fatvonal. A sejtekben nagy feh\u00e9rje komplexek k\u00e9pz\u0151dnek ebben az \u00fatvonalban, melynek r\u00e9sze az APC (adematosus poliposus coli) \u00e9s CKI (caseine kinase 1), ha nincs Wnt ligand, ami a receptorhoz kapcsol\u00f3dna, akkor ez az \u00fatvonal akt\u00edv \u00e9s a \ud835\udefd-katenin lebont\u00f3dik, ami \u00edgy nem jut be a sejtmagba \u00e9s a c\u00e9lg\u00e9njei nem \u00edr\u00f3dnak \u00e1t. Ha a Wnt jel megjelenik, akkor a komplex inaktiv\u00e1l\u00f3dik \u00e9s a \ud835\udefd-katenin bemegy a sejtmagba \u00e9s a transzkripci\u00f3s kofaktorok (TCF \u00e9s Lef) \u00e1t\u00edr\u00f3dnak. Ezek seg\u00edts\u00e9g\u00e9vel a c\u00e9lg\u00e9nek is \u00e1tesnek a transzkripci\u00f3n, ezek pedig p\u00e9ld\u00e1ul a Myc (protoonkog\u00e9n) \u00e9s az Lgr5 (\u0151ssejtmarker) g\u00e9nek. A vastagb\u00e9ltumoros betegek 80%-\u00e1ban az APC g\u00e9n inaktiv\u00e1ci\u00f3ja \u00e9s a \ud835\udefd-katenin \u00e1lland\u00f3 aktiv\u00e1ci\u00f3ja figyelhet\u0151 meg. Teh\u00e1t akkor is m\u0171k\u00f6dik az \u00fatvonal, ha nincs Wnt jel. <\/a>Az \u0151ssejtek m\u00e1s sejtekkel vannak k\u00f6rbefogva, ezek a v\u00e9konyb\u00e9lben a Paneth-sejtek, a vastagb\u00e9lben Paneth-szer\u0171 sejtek, melyek funkci\u00f3ja kicsit elt\u00e9r. A v\u00e9konyb\u00e9lben l\u00e9v\u0151 \u0151ssejt niche nem csak antimikrobi\u00e1lis hat\u00e1ssal b\u00edr, hanem el\u0151seg\u00edtik az \u0151ssejtek t\u00fal\u00e9l\u00e9s\u00e9t \u00e9s n\u00f6veked\u00e9s\u00e9t n\u00f6veked\u00e9si faktorok termel\u00e9s\u00e9vel. Ilyen faktorok p\u00e9ld\u00e1ul EGF, Notch, Wnt ligandok. Van egy plusz 4-es sejteknek nevezett popul\u00e1ci\u00f3, amely jel visszatart\u00f3 sejtekb\u0151l \u00e1ll, de nem ezek az \u0151ssejtek, mivel nem jellemz\u0151 r\u00e1juk az aszimmetrikus oszt\u00f3d\u00e1s. Oszt\u00f3d\u00e1s ut\u00e1n k\u00e9t ekvivalens sejt keletkezik, hogy mi lesz bel\u0151le (\u0151ssejt vagy transit amplifying sejt) az azon m\u00falik, hogy milyen faktorok vannak a k\u00f6rnyezet\u00e9ben). Aki megkapja az \u0151ssejt jelet, az \u0151ssejt lesz, aki nem, annak nincs m\u00e1s v\u00e1laszt\u00e1sa el kell indulnia a differenci\u00e1ci\u00f3 fel\u00e9. Az Lgr5 egy ilyen tipikus \u0151ssejt marker. Arra, hogy honnan indul ki a tumorigenezis k\u00e9t hipot\u00e9zis is l\u00e9tezik, az egyik a Top-down, a m\u00e1sik a Bottom-up. A Top-down hipot\u00e9zis szerint korai l\u00e9zi\u00f3k keletkeznek a kript\u00e1k oldal\u00e1n, m\u00edg a Bottom-up a kript\u00e1k alj\u00e1n kezd\u0151dik a tumorigenezis \u00e9s tejed felfel\u00e9. Az APC mut\u00e1ci\u00f3 az \u0151ssejtekben Bottom-up elk\u00e9pzel\u00e9st t\u00e1masztja al\u00e1, ha az \u00e1tmenetileg oszt\u00f3d\u00f3 sejtekben (TA) t\u00f6rt\u00e9nik ilyen DNS k\u00e1rosod\u00e1s, akkor maximum r\u00f6vid t\u00e1v\u00fa tumorigenezis t\u00f6rt\u00e9nik, de az is lehet, hogy semmi nem t\u00f6rt\u00e9nik, \u00e1m ha az \u0151ssejtekben k\u00f6vetkezik be, akkor igen gyors r\u00e1kk\u00e9pz\u0151d\u00e9s figyelhet\u0151 meg. Term\u00e9szetesen ez egy \u00f6sszetett betegs\u00e9g, \u00edgy t\u00f6bbf\u00e9le csoportba oszthat\u00f3 vastagb\u00e9ltumor.<\/p>\n<\/a><\/p>\n<\/a><\/p>\n<\/a><\/p>\n
\nis alkalmas.<\/p>\n